馬爾堡病毒，是以西德城市馬爾堡而命名，又稱綠猴病病毒，綠猴因子、馬爾、馬堡病毒等，是一種致命性病毒，馬爾堡出血熱的致病源。馬爾堡病毒和埃博拉病毒有關(guān)，亦是同樣源自非洲烏干達(dá)及肯尼亞一帶，為人類和其他靈長(zhǎng)類的共通疾病。病毒是由動(dòng)物傳染給人類，但病毒始終來(lái)源不明。

馬爾堡病毒可以透過(guò)體液，包括血液、排泄物、唾液及嘔吐物傳播。對(duì)于這種具高度傳染能力，而同時(shí)致命的疾病，沒(méi)有任何疫苗或醫(yī)治的方法。病患者病狀為發(fā)高燒，腹瀉、嘔吐，身體各孔穴嚴(yán)重出血。通常病發(fā)后一周死亡。病發(fā)死亡率為25%~100%。

2004年10月起，馬爾堡病毒在非洲安哥拉爆發(fā)，至2005年7月才平息，超過(guò)300人病發(fā)身亡。據(jù)美國(guó)疾病預(yù)防及控制中心數(shù)字，2005年內(nèi)，病癥個(gè)案以每天3%速度增加。這次爆發(fā)的發(fā)病死亡率維持高達(dá)10%，首五個(gè)月更高達(dá)20%。

病原結(jié)構(gòu)

馬爾堡病毒結(jié)構(gòu)為典型的絲狀病毒，形似絲線，直徑通常一樣，但長(zhǎng)度介于80nm至14,000nm(注：納米)，通常感染力最強(qiáng)時(shí)長(zhǎng)度約為790 nm。病毒物質(zhì)由七種已知蛋白質(zhì)組成。馬爾堡病毒結(jié)構(gòu)與埃博拉幾乎一樣，但兩者的抗原反應(yīng)不一。換言之，兩者在引致感染者體內(nèi)產(chǎn)生的抗體不同。

馬爾堡病毒是第一種被發(fā)現(xiàn)的線狀病毒，病毒基因組為單股負(fù)鏈RNA，長(zhǎng)約19kb，編碼7種病毒蛋白，包括N蛋白 (nucleoprotein，NP)、病毒蛋白35 (VP35)、病毒蛋白30 (VP30)、病毒蛋白24 (VP24)、糖蛋白4 (gp4)、RNA依賴的RNA聚合酶主要成分糖蛋白7 (gp7) 和次要成分病毒蛋白40 (VP40)。

傳播歷史

馬爾堡病毒與埃博拉病毒屬于同“絲狀病毒科”家族，它的發(fā)現(xiàn)早于埃博拉病毒。

在1967年秋，西德馬爾堡、法蘭克福和南斯拉夫貝爾格萊德的幾所醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室的工作人員中同時(shí)暴發(fā)了一種嚴(yán)重出血熱，有31人發(fā)病，其中7人死亡，病癥亦因此而以該地命名，之后在法蘭克福及貝爾格萊德亦有病例。31人中，25人是直接感染，當(dāng)中七人死亡。直接染病的人多是因?yàn)榻佑|當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室內(nèi)染有馬爾堡病的猴子而致病。另外六人是二次感染，當(dāng)中包括兩名醫(yī)生，一名護(hù)士，一名解剖助理，及一名獸醫(yī)的妻子。他們都是與直接感染的病人，有緊密接觸。兩名醫(yī)生是在抽血時(shí)不慎接觸病者血液染病。這次爆發(fā)的來(lái)源經(jīng)調(diào)查后，發(fā)現(xiàn)是來(lái)自非洲烏干達(dá)一種品種為 Cercopithecus aethiops 的猴子。西德的一家公司入口該批染有病毒的猴子，原本是用來(lái)研制小兒麻痹癥的疫苗。

1975年，一名從津巴布韋回到南非的人，感染了另外三名南非人。但該次小規(guī)模爆發(fā)只引致了一人死亡。

1980年及1987年在肯尼亞亦有發(fā)現(xiàn)馬爾堡出血病，但亦沒(méi)有大規(guī)模爆發(fā)。之后最大的爆發(fā)發(fā)生在1998年至2000年的剛果民主共和國(guó)。149宗個(gè)案中123人死亡。

2004年10月起，馬爾堡病毒在非洲安哥拉爆發(fā)，至2005年7月才平息，超過(guò)300人病發(fā)身亡。據(jù)美國(guó)疾病預(yù)防及控制中心數(shù)字，2005年內(nèi)，病癥個(gè)案以每天3%速度增加。這次爆發(fā)的發(fā)病死亡率維持高達(dá)10%，首五個(gè)月更高達(dá)20%。

2014年10月5日，由烏干達(dá)政府衛(wèi)生部宣布：該國(guó)發(fā)生新一輪馬爾堡出血熱疫情。烏干達(dá)首都坎帕拉一名醫(yī)務(wù)人員被發(fā)現(xiàn)死于馬爾堡病毒，這名死者在9月18日前后出現(xiàn)頭痛等癥狀，身體狀況不斷惡化，9月28日不幸離世。他的血液樣本經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)后，確證感染馬爾堡病毒。烏當(dāng)局已將與這名死者有過(guò)接觸的80人隔離。烏衛(wèi)生部強(qiáng)調(diào)，這次發(fā)現(xiàn)的馬爾堡出血熱和正在西非暴發(fā)的埃博拉出血熱疫情無(wú)關(guān)。

2014年10月7日，根據(jù)衛(wèi)生部10月7日發(fā)布的消息稱，與馬爾堡病毒感染死亡者親密接觸的人中，有8人出現(xiàn)癥狀，另外，烏衛(wèi)生部在密切接觸死者名單中，增加了17人，截止6日為止，處于醫(yī)學(xué)觀察的人數(shù)達(dá)到97人。

易感人群

馬爾堡病毒最容易感染兒童，在非洲，有75%的病例發(fā)生在5歲以下兒童，成人感染者大多為與受感染兒童接觸密切的親屬和醫(yī)護(hù)人員。

生物特性

病毒對(duì)熱有中度抵抗力，56℃ 30分鐘不能完全滅活，但60℃ 1小時(shí)感染性喪失。在室溫及4℃存放35 天其感染性基本不變，-70℃可以長(zhǎng)期保存。一定劑量的紫外線、γ射線、脂溶劑、β-丙內(nèi)酯、次氯酸、酚類等均可滅活。本病毒可在多種細(xì)胞中培養(yǎng)，其中包括Vero細(xì)胞、Vero E6細(xì)胞和Hela細(xì)胞等。只發(fā)現(xiàn)一種血清型。

傳播途徑

感染病毒的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物和病人是主要傳染源。通常先由被感染的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物(如綠猴)將病毒傳染給人，然后再由病人傳染給其他健康人。馬爾堡病毒的傳染性極強(qiáng)，癥狀越重的患者傳染性越強(qiáng)，潛伏期患者的傳染性弱。人不是病毒自然循環(huán)中的一部分，只是偶然被感染。本病毒在自然界中的儲(chǔ)存宿主尚不清楚。

主要經(jīng)密切接觸傳播，即接觸病死動(dòng)物和病人的尸體，以及感染動(dòng)物和病人的血液、分泌物、排泄物、嘔吐物、飛沫等，經(jīng)粘膜和破損的皮膚傳播。在非洲疫區(qū)，因葬禮時(shí)接觸病人尸體，曾多次發(fā)生本病暴發(fā)。通過(guò)密切接觸也可以造成醫(yī)院感染和實(shí)驗(yàn)室感染。此外，通過(guò)使用被污染的注射器等可造成醫(yī)源性傳播。有報(bào)道，病人在臨床康復(fù)3月內(nèi)，仍可在精液中檢出馬爾堡病毒，因此，存在性傳播的可能性。通過(guò)含本病毒的氣溶膠感染實(shí)驗(yàn)動(dòng)物也有報(bào)道。

發(fā)病機(jī)制

馬爾堡病毒進(jìn)入人體后，首先侵犯樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，爾后被帶至區(qū)域淋巴結(jié)，在淋巴系統(tǒng)內(nèi)播散，并通過(guò)血行感染肝、脾和其他組織。本病的發(fā)病機(jī)制主要包含以下兩方面：

1.病毒感染宿主細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞的直接損傷：其機(jī)制是：病毒和細(xì)胞表面的凝集素結(jié)合，通過(guò)病毒蛋白的毒性作用導(dǎo)致細(xì)胞壞死。

2.病毒和機(jī)體免疫系統(tǒng)相互作用導(dǎo)致細(xì)胞的間接損傷：其機(jī)制是：1病毒由入侵部位擴(kuò)散至各系統(tǒng)，從而抑制機(jī)體固有免疫應(yīng)答，包括樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對(duì)1型干擾素的應(yīng)答；2由于病毒感染，樹(shù)突狀細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的活化受到部分抑制，從而影響體液免疫反應(yīng)；3在整個(gè)感染過(guò)程中產(chǎn)生大量淋巴細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致免疫抑制；4受感染的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生各種介質(zhì)，并通過(guò)各種途徑導(dǎo)致嚴(yán)重病變，如細(xì)胞表面表達(dá)組織因子引發(fā)播散性血管內(nèi)凝血；細(xì)胞因子和趨化因子的釋放導(dǎo)致血管功能失調(diào)、低血壓和多臟器功能衰竭等。

臨床表現(xiàn)

馬爾堡病毒感染后，可引起臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、出血癥狀為主要表現(xiàn)的疾病，被稱為馬爾堡出血熱。由于馬爾堡病毒來(lái)自于非洲綠猴并主要在非洲流行，因此馬爾堡出血熱又被稱為青猴病和非洲出血熱。馬爾堡出血熱初期的病征與其他傳染病如瘧疾、傷寒相似，因此有時(shí)斷癥因難，特別是零星出現(xiàn)時(shí)。

馬爾堡出血熱的潛伏期一般為3～9天，病人突然發(fā)熱、畏寒、頭痛、全身疲乏、大量出汗、肌肉酸痛、咽痛、咳嗽、胸痛。最初的癥狀很像流感，隨后病人會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、全身皮疹，最后出現(xiàn)口鼻出血、尿血、陰道出血和消化道出血，嚴(yán)重者可發(fā)生休克，有大約1/4的患者死亡。

發(fā)病特征是突然出現(xiàn)的發(fā)燒，頭痛，肌肉痛。一星期內(nèi)，皮膚出現(xiàn)紅疹，然后有嘔吐、胸及腹痛，及腹瀉。之后病者可能出現(xiàn)黃膽，神志不清，肝衰竭，嚴(yán)重出血?；颊邚?fù)原過(guò)程十分漫長(zhǎng)，并且經(jīng)常出現(xiàn)陰囊收縮、復(fù)發(fā)肝炎、脊隨炎、眼睛、耳下腺感染等等后遺癥。不同地區(qū)的醫(yī)療設(shè)備及支援對(duì)生還率影響很大，部分發(fā)達(dá)國(guó)家出現(xiàn)時(shí)死亡率只有25%，但在發(fā)展中國(guó)家死亡率卻可以高達(dá)100%。

一般相信病毒是透過(guò)與染病的人畜緊密接觸，通過(guò)體液傳播。日常接觸相信不會(huì)傳染。病患者危急時(shí)，體內(nèi)的病毒傳染力最強(qiáng)。部分非洲地區(qū)的殮葬風(fēng)俗應(yīng)該是導(dǎo)致疾病傳播的原因之一。

不少研究機(jī)構(gòu)正嘗試研制對(duì)抗馬爾堡藥物及疫苗。2004年美國(guó)的研究人員已發(fā)現(xiàn)豚鼠注入不活躍的病毒后不會(huì)被感染。

病理改變

除橫紋肌、肺和骨骼之外，幾乎所有器官都可受損。其中肝、腎、淋巴組織的損害最為嚴(yán)重，腦、心、脾次之。肝、脾腫大，呈黑色。肝易破碎，切開(kāi)時(shí)有多量血液流出，呈淺黃色。脾明顯充血，濾泡消失，髓質(zhì)軟，呈粥糊樣，在紅色脾髓中可見(jiàn)大量巨噬細(xì)胞。紅髓壞死并伴淋巴組織破壞，脾小體內(nèi)淋巴細(xì)胞明顯減少。肝細(xì)胞變性和壞死，常見(jiàn)透明變性。庫(kù)普弗細(xì)胞(枯否細(xì)胞)腫脹凸出，充滿細(xì)胞殘?jiān)图t細(xì)胞，竇狀隙充滿細(xì)胞碎屑。門靜脈間隙內(nèi)單核細(xì)胞蓄積，但在肝壞死達(dá)到高峰時(shí)，可見(jiàn)肝細(xì)胞再生現(xiàn)象。淋巴組織的單核細(xì)胞變形。除了局限的出血和小動(dòng)脈內(nèi)膜炎外，肺內(nèi)損害較少。神經(jīng)系統(tǒng)的病變主要散布在腦神經(jīng)膠質(zhì)的各種成分，包括星狀細(xì)胞、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞等。神經(jīng)膠質(zhì)的損害有兩種，一是增生性，表現(xiàn)為膠質(zhì)結(jié)節(jié)和玫瑰花狀形成。二是變性，表現(xiàn)為核固縮和核破裂。腦實(shí)質(zhì)中可見(jiàn)多處出血。此外，還普遍存在腦水腫。

治療措施

一般支持治療

應(yīng)臥床休息，就地隔離治療。給高熱量、適量維生素流食或半流食。

液體療法

補(bǔ)充足夠的液體和電解質(zhì)，補(bǔ)液應(yīng)以等滲液和鹽液為主，常用的有平衡鹽液和葡萄糖鹽水等。以保持水、電解質(zhì)和酸堿平衡。

恢復(fù)期病人血清治療

如給早期病人注射恢復(fù)期患者的血清，可能有效。

對(duì)癥和并發(fā)癥治療

有明顯出血者應(yīng)輸新鮮血，以提供大量正常功能的血小板和凝血因子；血小板數(shù)明顯減少者，應(yīng)輸血小板；對(duì)合并有彌散性血管內(nèi)凝血者，可用肝素等抗凝藥物治療。心功能不全者應(yīng)用強(qiáng)心藥物；腎性少尿者，可按急性腎功能衰竭處理：限制入液量，應(yīng)用利尿劑，保持電解質(zhì)和酸堿平衡，必要時(shí)采取透析療法；肝功能受損者可給予保肝治療。重癥病人可酌情應(yīng)用抗生素預(yù)防感染。

抗體治療

PNAS：抗體治療讓靈長(zhǎng)類動(dòng)物抵抗埃博拉和馬爾堡病毒

來(lái)自美國(guó)陸軍傳染病醫(yī)學(xué)研究所的軍事科學(xué)家們首次證實(shí)基于抗體的療法能夠成功地保護(hù)猴子免受致命性埃博拉病毒和馬爾堡病毒感染。此外，甚至是感染后兩天進(jìn)行抗體治療，這些猴子也得到全面的保護(hù)。迄今為止，這一成就不是任何抵抗這些病毒的實(shí)驗(yàn)性治療方法所能比擬的。相關(guān)研究結(jié)果于2012年3月12日發(fā)表在PNAS期刊上。

屬于線狀病毒的埃博拉病毒和馬爾堡病毒導(dǎo)致人患上出血熱(hemorrhagic fever)，病死率高達(dá)90%。它們是一種全球性健康問(wèn)題，且被認(rèn)為是潛在性的生物威脅因子。當(dāng)前，還沒(méi)有獲得批準(zhǔn)上市進(jìn)行銷售的疫苗或療法用于人類治療，這就使得開(kāi)發(fā)這些產(chǎn)品成為當(dāng)務(wù)之急。

來(lái)自美國(guó)陸軍傳染病醫(yī)學(xué)研究所在受控實(shí)驗(yàn)室條件下，讓一些猴子接觸致死劑量的絲狀病毒，然后從存活下來(lái)的猴子體內(nèi)提取抗體。這些存活下來(lái)的猴子產(chǎn)生高水平的抗體來(lái)抵抗這些傳染病。研究人員從它們身上收集血清，進(jìn)行抗體純化，并對(duì)純化的抗體進(jìn)行病毒中和活性測(cè)試，然后開(kāi)展進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)。

在第一項(xiàng)研究中，感染馬爾堡病毒的猴子在感染15到30分鐘后用抗體進(jìn)行治療，然后在感染后第4天和第8天再進(jìn)行治療。這些猴子完全得到保護(hù)，沒(méi)有表現(xiàn)出任何疾病癥狀，而且在它們的血液里也不存在可檢測(cè)到的病毒水平。再者，所有猴子對(duì)馬爾堡病毒產(chǎn)生免疫應(yīng)答，而且當(dāng)這種病毒再次侵襲時(shí)都能夠存活下來(lái)。

在接下來(lái)一系列實(shí)驗(yàn)中，猴子感染上埃博拉病毒或者馬爾堡病毒，在感染2天后對(duì)它們進(jìn)行抗體治療，然后在感染后第4天和第8天再進(jìn)行治療?？贵w延遲治療同樣保護(hù)這兩組猴子(一組感染埃博拉病毒，一組感染馬爾堡病毒)免受侵襲。在每組中，三只猴子中有兩只在治療后沒(méi)有表現(xiàn)出臨床疾病癥狀，而第三只猴子在完全康復(fù)后產(chǎn)生輕微的癥狀。

在過(guò)去將近十年里，絲狀病毒研究科學(xué)界因?yàn)榇罅繃L試?yán)每贵w保護(hù)猴子免受絲狀病毒侵襲的實(shí)驗(yàn)都遭遇失敗，因而不重視基于抗體的療法。用于人類的抗絲狀病毒療法提供新的方法。