自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎。兒童、青少年、成人均可發(fā)生，抗NMDAR腦炎主要見(jiàn)于青年與兒童。臨床以精神行為異常、癲癇發(fā)作、近事記憶障礙等多灶或彌漫性腦損害為主要表現(xiàn)，免疫治療總體效果良好。

2018年5月11日，該疾病被列入國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門(mén)聯(lián)合制定的《第一批罕見(jiàn)病目錄》。

2023年2月，上海發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)首例罕見(jiàn)腦炎。

病因

1.發(fā)病原因

多數(shù)自身免疫性腦炎的發(fā)病機(jī)制與抗神經(jīng)抗體相關(guān)，抗神經(jīng)抗體包括抗神經(jīng)元表面蛋白抗體與抗神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)蛋白抗體，前者一般屬于致病性抗體，通過(guò)體液免疫機(jī)制導(dǎo)致可逆性神經(jīng)元細(xì)胞表面蛋白或受體減少。根據(jù)不同的抗神經(jīng)元抗體和相應(yīng)的臨床綜合征，分為抗NMDAR腦炎、抗體相關(guān)的邊緣性腦炎、其他自身免疫性腦炎綜合征3種主要類型。

2.誘因

腫瘤和感染可誘發(fā)自身免疫性腦炎。青年女性抗NMDAR腦炎患者合并卵巢畸胎瘤的比例較高。部分抗GABAbR抗體相關(guān)邊緣性腦炎患者合并小細(xì)胞肺癌等。單純皰疹病毒性腦炎可以繼發(fā)抗NMDAR腦炎。

3.致病過(guò)程

自身免疫性腦炎的致病過(guò)程大致有3個(gè)關(guān)鍵步驟：首先是誘因，顱內(nèi)病變、腫瘤、細(xì)菌或病毒等誘因能刺激外周免疫系統(tǒng)產(chǎn)生自身免疫性抗體；其二是血腦屏障通透性被破壞，在免疫和炎癥狀況下，自身免疫性B細(xì)胞以及相應(yīng)抗體透過(guò)血腦屏障進(jìn)入到大腦里，靶向自身抗原而致病。最后一步關(guān)鍵步驟，就是這些特異性自身抗體作用于神經(jīng)細(xì)胞的膜蛋白或離子通道，引起受體內(nèi)吞或通道功能障礙，進(jìn)而改變神經(jīng)傳遞及可塑性，引起相應(yīng)的疾病癥狀。

4.發(fā)病率

據(jù)報(bào)道，自身免疫性腦炎的發(fā)病率約為10萬(wàn)分之一，其中大部分為抗NMDAR腦炎。2018年，自身免疫性腦炎入選我國(guó)首批罕見(jiàn)病名錄。自免腦可以發(fā)生在任何年齡段，以兒童，青年女性為主，男女比約1：4。

臨床表現(xiàn)

1.主要癥狀

患者在起病前可能有類似感冒的前驅(qū)癥狀，如肌肉酸痛、耳鳴、打噴嚏、流涕等?；颊叱Ｔ诎l(fā)病1周至數(shù)周內(nèi)，逐漸出現(xiàn)記憶力下降、精神行為異常、癲癇發(fā)作等臨床表現(xiàn)。

主要癥狀包括精神行為異常、認(rèn)知障礙、近事記憶力下降、癲癇發(fā)作、言語(yǔ)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、不自主運(yùn)動(dòng)、意識(shí)水平下降與昏迷、自主神經(jīng)功能障礙等。臨床一般呈急性或亞急性起病，迅速進(jìn)展出現(xiàn)多種癥狀。部分患者以單一的神經(jīng)或精神癥狀起病，并在起病數(shù)周甚至數(shù)月之后才進(jìn)展出現(xiàn)其他癥狀。不自主運(yùn)動(dòng)在抗NMDAR腦炎中比較常見(jiàn)，表現(xiàn)為面部的不自主運(yùn)動(dòng)、肢體震顫、舞蹈樣動(dòng)作，甚至角弓反張。自主神經(jīng)功能障礙包括竇性心動(dòng)過(guò)速、泌涎增多、竇性心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、中樞性發(fā)熱、體溫過(guò)低和中樞性低通氣等。

2.其他癥狀

（1）睡眠障礙

患者可有各種形式的睡眠障礙，包括失眠、快速動(dòng)眼睡眠期行為異常、日間過(guò)度睡眠、嗜睡、睡眠覺(jué)醒周期紊亂等。

（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性損害

較少見(jiàn)，抗NMDAR腦炎可累及腦干、小腦等，引起復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)和肢體癱瘓等。

檢查

1.腦脊液檢查

腰椎穿刺壓力正?；蛏撸荒X脊液白細(xì)胞數(shù)輕度升高或正常，少數(shù)超過(guò)100×10/L，腦脊液細(xì)胞學(xué)多呈淋巴細(xì)胞性炎癥，偶見(jiàn)中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞。腦脊液蛋白輕度升高，寡克隆區(qū)帶可呈陽(yáng)性。

2.磁共振（MRI）

抗NMDAR腦炎的顱腦MRI可無(wú)明顯異常，或僅有散在的皮質(zhì)、皮質(zhì)下點(diǎn)片狀FLAIR和T2高信號(hào)；部分患者可見(jiàn)邊緣系統(tǒng)病灶，病灶分布也可超出邊緣系統(tǒng)的范圍?？筁GI1、GAD、AMPAR、GABAbR抗體相關(guān)的邊緣性腦炎病灶主要位于海馬區(qū)。

3.正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET）

抗NMDAR腦炎的正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描可見(jiàn)雙側(cè)枕葉代謝明顯減低，伴額葉與基底核代謝升高。自身免疫性邊緣性腦炎可見(jiàn)雙側(cè)或單側(cè)海馬區(qū)代謝增高。

4.腦電圖

腦電圖呈彌漫或多灶的慢波，偶見(jiàn)癲癇波，異常δ刷為較特異性的腦電圖改變，多見(jiàn)于重癥者。顳葉起源的癲癇波提示邊緣系統(tǒng)受累。

5.抗神經(jīng)抗體檢測(cè)

血清和（或）腦脊液抗神經(jīng)抗體檢測(cè)是主要的確診實(shí)驗(yàn)，常見(jiàn)抗體包括NMDAR、LGI1、GAD、AMPAR、GABAbR、Caspr2、IgLON5等抗體?？筃MDAR抗體與抗GAD抗體陽(yáng)性一般以腦脊液檢測(cè)為準(zhǔn)。

6.同步視頻多導(dǎo)睡眠圖

可見(jiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停、喘鳴、快速眼球運(yùn)動(dòng)期睡眠行為障礙，也可見(jiàn)非快速眼球運(yùn)動(dòng)期和快速眼球運(yùn)動(dòng)期均出現(xiàn)的異常運(yùn)動(dòng)、睡眠結(jié)構(gòu)異常。

診斷

根據(jù)《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》的建議，診斷條件包括臨床表現(xiàn)、輔助檢查、確診實(shí)驗(yàn)合理地排除其他病因4條，具體如下：

1．臨床表現(xiàn)

急性或亞急性起病，具備以下1個(gè)或多個(gè)神經(jīng)與精神癥狀或臨床綜合征。

（1）邊緣系統(tǒng)癥狀：近事記憶減退、癲癇發(fā)作、精神行為異常，3個(gè)癥狀中的1個(gè)或多個(gè)。

（2）腦炎綜合征：彌漫性或多灶性腦損害的臨床表現(xiàn)。

（3）基底核和(或)間腦/下丘腦受累的臨床表現(xiàn)。

（4）精神障礙，且精神心理?？普J(rèn)為不符合非器質(zhì)疾病。

2.輔助檢查

具有以下1個(gè)或多個(gè)的輔助檢查發(fā)現(xiàn)，或者合并相關(guān)腫瘤。

（1）腦脊液異常：腦脊液白細(xì)胞增多；或者腦脊液細(xì)胞學(xué)呈淋巴細(xì)胞性炎癥；或者腦脊液寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性。

（2）神經(jīng)影像學(xué)或電生理異常：MRI邊緣系統(tǒng)T2或者FLAIR異常信號(hào)，單側(cè)或雙側(cè)，或者其他區(qū)域的T2或FLAIR異常信號(hào)（除外非特異性白質(zhì)改變和卒中）；或者PET邊緣系統(tǒng)高代謝改變，或者多發(fā)的皮質(zhì)和(或)基底核高代謝；或者腦電圖異常：局灶性癲癇或癲癇樣放電（位于顳葉或顳葉以外），或者彌漫或多灶分布的慢波節(jié)律。

（3）與自身免疫性腦炎相關(guān)的特定類型的腫瘤，如邊緣性腦炎合并小細(xì)胞肺癌，抗NMDAR腦炎合并畸胎瘤。

3.確診實(shí)驗(yàn)

抗神經(jīng)元表面抗原的自身抗體陽(yáng)性，其中抗NMDAR抗體檢測(cè)主要以腦脊液陽(yáng)性為準(zhǔn)。

4.合理地排除其他病因

自身免疫性腦炎確診標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)滿足以上4個(gè)條件可以確診自身免疫性腦炎。如果僅符合1、2與4，則診斷為可能的自身免疫性腦炎。

預(yù)后

本病總體預(yù)后良好。大約80%的抗NMDAR腦炎患者功能恢復(fù)良好?？笹ABAbR抗體相關(guān)腦炎合并小細(xì)胞肺癌者，預(yù)后較差。

治療

治療包括免疫治療、對(duì)癲癇發(fā)作和精神癥狀的癥狀治療、支持治療、康復(fù)治療。合并腫瘤者進(jìn)行切除腫瘤等抗腫瘤治療。

1.免疫治療

分為一線免疫治療、二線免疫治療和長(zhǎng)程免疫治療。

一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白和血漿交換。多數(shù)抗NMDAR腦炎患者在急性期需要接受糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白的治療。糖皮質(zhì)激素以沖擊劑量為主，之后減量序貫。

二線免疫治療包括利妥昔單抗與靜脈用環(huán)磷酰胺，主要用于一線免疫治療效果不佳的患者。

長(zhǎng)程免疫治療藥物包括嗎替麥考酚酯與硫唑嘌呤等，主要用于復(fù)發(fā)病例，也可以用于一線免疫治療效果不佳的患者和腫瘤陰性的抗NMDAR腦炎患者。對(duì)可能的病例，也可酌情試用一線免疫治療藥物。

2.抗腫瘤治療

抗NMDAR腦炎患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤應(yīng)盡快予以切除。對(duì)于未發(fā)現(xiàn)腫瘤且年齡≥12歲的女性抗NMDAR腦炎患者，建議病后4年內(nèi)每6～12個(gè)月進(jìn)行一次盆腔超聲檢查。如果合并惡性腫瘤，應(yīng)由相關(guān)?？七M(jìn)行手術(shù)、化療與放療等綜合抗腫瘤治療；在抗腫瘤治療期間一般需要維持免疫治療，以一線免疫治療為主。

3.控制癲癇

抗癲癇藥物對(duì)本病癲癇發(fā)作的效果差?？蛇x用廣譜抗癲癇藥物，如苯二氮?類、丙戊酸鈉、左乙拉西坦、拉莫三嗪和托吡酯等。終止癲癇持續(xù)狀態(tài)的一線抗癲癇藥物包括地西泮靜脈推注或咪達(dá)唑侖肌內(nèi)注射；二線藥物包括靜脈用丙戊酸鈉；三線藥物包括丙泊酚與咪達(dá)唑侖。丙泊酚可用于終止抗NMDAR腦炎患者難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)?；謴?fù)期患者一般不需要長(zhǎng)期維持抗癲癇藥物治療。

4.控制精神癥狀

可以選用奧氮平、氯硝西泮、丙戊酸鈉、氟哌啶醇和喹硫平等藥物。免疫治療起效后應(yīng)及時(shí)減?？咕癫∷幬?。