肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，HLD）由Wilson在1912年首先描述，故又稱為Wilson?。╓ilson Disease,WD）。是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病，以銅代謝障礙引起的肝硬化、基底節(jié)損害為主的腦變性疾病為特點，對肝豆狀核變性發(fā)病機制的認識已深入到分子水平。WD的世界范圍發(fā)病率為1/30000～1/100000，致病基因攜帶者約為1/90。本病在中國較多見。WD好發(fā)于青少年，男性比女性稍多，如不恰當治療將會致殘甚至死亡。WD也是少數(shù)幾種可治的神經(jīng)遺傳病之一，關鍵是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，肝豆狀核變性被收錄其中。

疾病分類

根據(jù)中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會帕金森病及運動障礙學組《肝豆狀核變性的診斷與治療指南》，臨床分型如下：

肝型

①持續(xù)性血清轉氨酶增高；②急性或慢性肝炎；③肝硬化(代償或失代償)；④暴發(fā)性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性貧血)。

腦型

①運動障礙：扭轉痙攣、手足徐動、舞蹈癥狀、步態(tài)異常、共濟失調等；②口-下頜肌張力障礙：流涎、講話困難、聲音低沉、吞咽障礙等；③精神癥狀。

其他類型

以腎損害、骨關節(jié)肌肉損害或溶血性貧血為主。

混合型

以上各型的組合。

發(fā)病原因

肝豆狀核變性為常染色體隱性遺傳性疾病。絕大多數(shù)限于同胞一代發(fā)病或隔代遺傳，罕見連續(xù)兩代發(fā)病。致病基因ATP7B定位于染色體13q14．3，編碼一種1411個氨基酸組成的銅轉運P型ATP酶。ATP7B基因突變導致ATP酶功能減弱或消失，引致血清銅藍蛋白（ceruloplasmin，CP）合成減少以及膽道排銅障礙，蓄積在體內(nèi)的銅離子在肝、腦、腎、角膜等處沉積，引起進行性加重的肝硬化、錐體外系癥狀、精神癥狀、腎損害及角膜色素環(huán)(Kayser-Fleischerring，K．F環(huán))等。ATP7B基因的變異位點繁多，人類基因組是數(shù)據(jù)庫中記載達300多個位點?；蛲蛔兾稽c具有種族特異性，因此基因檢測位點的選擇要有針對性。我國WD患者的ATP7B基因有3個突變熱點，即R778L,P992L和T935M，占所有突變的60%左右。近年來有研究發(fā)現(xiàn)除ATP7B以外其他基因如COMMD1,XIAP,Atox1等也與該病相關。

發(fā)病機制

正常人每日自腸道攝取少量的銅，銅在血中先與白蛋白疏松結合，在肝細胞中銅與α2-球蛋白牢固結合成具有氧化酶活性的銅藍蛋白。循環(huán)中90%的銅與銅藍蛋白結合，銅作為輔基參與多種重要生物酶的合成。銅在各臟器中形成各種特異的銅-蛋白組合體，剩余的銅通過膽汁、尿和汗液排出。

疾病狀態(tài)時，血清中過多的游離銅大量沉積于肝臟內(nèi)，造成小葉性肝硬化。當肝細胞溶酶體無法容納時，銅即通過血液向各個器官散布和沉積。基底節(jié)的神經(jīng)元和其正常酶的轉運對無機銅的毒性特別敏感，大腦皮質和小腦齒狀核對銅的沉積也產(chǎn)生癥狀。銅對腎臟近端小管的損害可引起氨基酸、蛋白以及鈣和磷酸鹽的丟失。銅在眼角膜彈力層的沉積產(chǎn)生K-F環(huán)。與此同時，肝硬化可產(chǎn)生門靜脈高壓的一系列變化。

病理生理

病理改變主要累及肝腦腎角膜等。肝臟表面和切片均可見大小不等的結節(jié)或假小葉，逐漸發(fā)展為肝硬化，肝小葉由于銅沉積而呈棕黃色。腦的損害以殼核最明顯，蒼白球、尾狀核、大腦皮質、小腦齒狀核也可受累，顯示軟化、萎縮、色素沉著甚至腔洞形成。光鏡下可見神經(jīng)元脫失和星形膠質細胞增生。角膜邊緣后彈力層及內(nèi)皮細胞漿內(nèi)有棕黃色的細小銅顆粒沉積。

臨床表現(xiàn)

本病通常發(fā)生于兒童和青少年期，少數(shù)成年期發(fā)病。發(fā)病年齡多在5~35歲，男性稍多于女性。病情緩慢發(fā)展，可有階段性緩解或加重，亦有進展迅速者。

臨床表現(xiàn)：

神經(jīng)和精神癥狀

神經(jīng)癥狀以錐體外系損害為突出表現(xiàn)，以舞蹈樣動作、手足徐動和肌張力障礙為主，并有面部怪容、張口流涎、吞咽困難、構音障礙、運動遲緩、震顫、肌強直等。震顫可以表現(xiàn)為靜止或姿勢性的，但不像帕金森病的震顫那樣緩慢而有節(jié)律性。疾病進展還可有廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)損害，出現(xiàn)小腦性共濟失調、病理征、腱反射亢進、假性球麻痹、癲癇發(fā)作，以及大腦皮質、下丘腦損害體征。精神癥狀表現(xiàn)為注意力和記憶力減退、智能障礙、反應遲鈍、情緒不穩(wěn)，常伴有強笑、傻笑，也可伴有沖動行為或人格改變。

肝臟異常

肝臟受累時一部分病例發(fā)生急性、亞急性或慢性肝炎，大部分病例肝臟損害癥狀隱匿、進展緩慢，就診時才發(fā)現(xiàn)肝硬化、脾腫大甚至腹水。重癥肝損害可發(fā)生急性肝功能衰竭，死亡率高。脾腫大可引起溶血性貧血和血小板減少。

角膜K-F環(huán)

角膜色素環(huán)是本病的重要體征，出現(xiàn)率達95%以上。K-F環(huán)位于鞏膜與角膜交界處，呈綠褐色或暗棕色，寬約1.3mm，是銅在后彈力膜沉積而成。

其他

腎臟受損時可出現(xiàn)腎功能改變?nèi)缒I性糖尿、微量蛋白尿和氨基酸尿。鈣、磷代謝異常易引起骨折、骨質疏松。銅在皮下的沉積可致皮膚色素沉著、變黑。

診斷及鑒別診斷

輔助檢查

(1)銅代謝相關的生化檢查：①血清銅藍蛋白降低：正常為200—500mg/L，患者

(2)血尿常規(guī)：wD患者有肝硬化伴脾功能亢進時其血常規(guī)可出現(xiàn)血小板、白細胞和(或)紅細胞減少；尿常規(guī)鏡下可見血尿、微量蛋白尿等。

(3)肝腎功能：患者可有不同程度的肝功能改變，如血清總蛋白降低、球蛋白增高，晚期發(fā)生肝硬化。肝穿刺活檢測定顯示大量銅過剩，可能超過正常人的5倍以上。發(fā)生腎小管損害時，可表現(xiàn)氨基酸尿癥，或有血尿素氮和肌酐增高及蛋白尿等。

(4)腦影像學檢查：CT可顯示雙側豆狀核對稱性低密度影。MRI比CT特異性更高，表現(xiàn)為豆狀核（尤其殼核)、尾狀核、中腦和腦橋、丘腦、小腦及額葉皮質T1加權像低信號和T2加權像高信號，或殼核和尾狀核在T2加權像顯示高低混雜信號，還可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴大等。

（5）基因診斷：WD具有高度的遺傳異質性，致病基因突變位點和突變方式復雜，故尚不能取代常規(guī)篩查手段。利用常規(guī)手段不能確診的病例，或對癥狀前期患者、基因攜帶者篩選時，可考慮基因檢測。

診斷

根據(jù)青少年起病、典型的錐體外系癥狀、肝病體征、角膜K-F環(huán)和陽性家族史等診斷不難。如果CT及MRI有雙側豆狀核區(qū)對稱性影像改變，血清銅藍蛋白顯著降低和尿銅排出量增高則更支持本病。對于診斷困難者，應爭取肝臟穿刺做肝銅檢測。

鑒別診斷

本病臨床表現(xiàn)復雜，應注意和小舞蹈病、青少年性Huntingtou舞蹈病、肌張力障礙、原發(fā)性震蕩、帕金森病和精神病等鑒別；此外，還應與急、慢性肝炎和肝硬化、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、類風濕性關節(jié)炎、腎炎及甲狀腺功能亢進等相鑒別。

疾病治療

飲食治療

避免進食含銅高的食物如小米、蕎麥面、糙米、豆類、堅果類、薯類、菠菜、茄子、南瓜、蕈類、菌藻類、干菜類、干果類、軟體動物、貝類、螺類、蝦蟹類、動物的肝臟和血、巧克力、可可。某些中藥，如龍骨、牡蠣、蜈蚣、全蝎等。

藥物治療

以驅銅藥物為主，驅銅及阻止銅吸收的藥物主要有兩大類藥物，一是絡合劑，能強力促進體內(nèi)銅離子排出，如青霉胺、二巰丙磺酸鈉、三乙烯-羥化四甲胺、二巰丁二酸等；二是阻止腸道對外源性銅的吸收，如鋅劑、四硫鉬酸鹽。

（1）D-青霉胺（D-penicillamine，PCA）：是本病的首選藥物，為強效金屬螯合劑，在肝臟中可與銅形成無毒復合物，促使其在組織沉積部位被清除，減輕游離狀態(tài)銅的毒性。青霉胺與組織中的同類子絡合成銅-青霉胺復合物，從尿中排出。本藥口服易吸收。藥物副作用有惡心、過敏反應、重癥肌無力、關節(jié)病、無皰瘡，少數(shù)可以引起白細胞減少和再生障礙性貧血。視神經(jīng)炎、狼瘡綜合癥。剝脫性皮炎、腎病綜合征等較嚴重的毒副作用。另外，當患者首次用藥時應做青霉胺皮試，陰性者才能使用。本病需長期甚或終生服藥，應注意補充足量維生素B。

（2）二巰基丙磺酸（DMPS）：DMPS 5mg/kg溶于5%葡萄糖溶液500ml中緩慢靜滴，每日1次，6天為1療程，2個療程之間休息1-2天，連續(xù)注射6-10個療程。不良反應主要是食欲減退及輕度惡心、嘔吐?？捎糜谟休p、中、重度肝損害和神經(jīng)精神癥狀的肝豆狀核病患者。

（3）三乙烯-羥化四甲胺（TETA）：藥理作用與D-青霉胺相似，是用于不能耐受青霉胺治療時的主要藥物。副作用小，但藥源困難、價格不菲。

（4）鋅制劑(zinc preparations)：常用有硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅等。在餐后1h服藥以避免食物影響其吸收，盡量少食粗纖維以及含大量植物酸的食物。鋅劑副反應較小，主要有胃腸道刺激、口唇及四肢麻木感、免疫功能降低、血清膽固醇紊亂等。對胎兒無致畸作用。鋅劑的缺點是起效慢(4～6個月)，嚴重病例不宜首選。

（5）四硫鉬酸鹽(tetl．a(chǎn)thiomolybdate，TM)：能促進體內(nèi)的金屬銅較快排出，改善WD的癥狀與PCA相當，副作用則比PcA少得多。本藥在國外仍未商品化，國內(nèi)未有使用的經(jīng)驗。

（6）中藥治療：大黃、黃連、姜黃、金錢草、澤瀉、三七等由于具有利尿及排銅作用而對wD有效，少數(shù)患者服藥后早期出現(xiàn)腹瀉、腹痛。使用中藥治療WD，效果常不滿意，中西醫(yī)結合治療效果會更好。推薦用于癥狀前患者、早期或輕癥患者、兒童患者以及長期維持治療。

對癥治療

有震顫和肌強直時可用苯海索口服，對粗大震顫者首選氯硝西泮。肌張力障礙可用苯海索、復方左旋多巴制劑、多巴胺受體激動劑，還可服用氯硝西泮、硝西泮、巴氯芬，局限性肌張力障礙藥物治療。無效者可試用局部注射A型肉毒毒素。有舞蹈樣動作和手足徐動癥時，可選用氯硝西泮、硝西泮、氟哌啶醇，合用苯海索。對于精神癥狀明顯者可服用抗精神病藥奮乃靜、利培酮、氟哌啶醇、氯氮平，抑郁患者可用抗抑郁藥物。護肝治療藥物也應長期應用。

手術治療

對于有嚴重脾功能亢進者可行脾切除術，嚴重肝功能障礙時也可以考慮肝移植治療。

疾病預后

本病若早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療，一般較少影響生活質量和生存期。晚期治療基本無效，少數(shù)病情進展迅速或未經(jīng)治療出現(xiàn)嚴重肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)損害者預后不良，會致殘甚至死亡。肝豆狀核變性患者的主要死因是肝衰竭、自殺和腫瘤。盡管20年來早期診斷和治療水平有了較大的進步，但肝豆狀核變性患者的死亡率還是較高，預后不佳。

疾病預防

對WD患者的家族成員測定血清銅藍蛋白、血清銅、尿銅及體外培養(yǎng)皮膚成纖維細胞的含銅量有助于發(fā)現(xiàn)WD癥狀前純合子及雜合子，發(fā)現(xiàn)癥狀前純合子可以及早治療。雜合子應禁忌與雜合子結婚以免其子代發(fā)生純合子。產(chǎn)前檢查如發(fā)現(xiàn)為純合子，應終止妊娠，以杜絕患者的來源。

疾病護理

注意飲食

①避免進食含銅量高的食物：小米、蕎麥面、糙米、豆類、堅果類、薯類、菠菜、茄子、南瓜、蕈類、菌藻類、干菜類、干果類、軟體動物、貝類、螺類、蝦蟹類、動物的肝和血、巧克力、可可。某些中藥(龍骨、牡蠣、蜈蚣、全蝎)等。

②適宜的低銅食物：精白米、精面、新鮮青菜、蘋果、桃子、梨、魚類、豬牛肉、雞鴨鵝肉、牛奶等。

③高氨基酸或高蛋白飲食。

④勿用銅制的食具及用具。

藥物治療的監(jiān)測

開始用藥后應檢查肝腎功能、24h尿銅、血尿常規(guī)等，前3個月每月復查1次，病情穩(wěn)定后3個月查1次。肝脾B超3—6個月檢查1次。同時必須密切觀察藥物的副反應。

康復及心理治療

有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥在WD患者中非常常見，已有的調查發(fā)現(xiàn)約30-60%患者存在抑郁。因此要加強對WD患者的心理疏導。

①加強公共宣傳與教育，減少對患者的歧視。

②不斷提高醫(yī)護人員的業(yè)務和綜合素質，學習心理學、溝通技巧，與患者建立良好的關系。

③加強生活護理。通過對患者進行文娛體療和各種技能訓練，有利于改善睡眠與精力、進食、運動與感覺等軀體功能狀況，創(chuàng)造寬松舒適的住院環(huán)境和豐富的訓練活動，有利于緩解精神緊張，減輕焦慮、抑郁等負性情感。

④加強對患者進行心理輔導和干預。心理健康狀況和生活質量相關，心理干預，對改善患者生活質量有幫助。

⑤患者的預后與家庭支持有密切關系，患者家庭作為其最主要的支持系統(tǒng)，對患者心理及身體的康復起著至關重要的作用。