視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（Retinoblastoma, Rb）是一種來源于光感受器前體細(xì)胞的惡性腫瘤。常見于3歲以下兒童，具有家族遺傳傾向，可單眼、雙眼先后或同時罹患，是嬰幼兒最常見的眼內(nèi)惡性腫瘤，成人中罕見。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，可表現(xiàn)為結(jié)膜內(nèi)充血、水腫、角膜水腫、虹膜新生血管、玻璃體混濁、眼壓升高及斜視等。本病易發(fā)生顱內(nèi)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常危及患兒生命，因此早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及早期治療是提高治愈率、降低死亡率的關(guān)鍵。

2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤被收錄其中。

病因

確切病因不明。6%為常染色體顯性遺傳，94%為散發(fā)病例。其中25%為遺傳突變，余為體細(xì)胞突變，亦有人認(rèn)為與病毒感染因素有關(guān)。從發(fā)病機(jī)制上看，位于13q14抑癌基因Rb1，雙等位基因同時突變、失活，導(dǎo)致視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤發(fā)生。

臨床表現(xiàn)

常見于3歲以下兒童，臨床上多以白瞳癥為首發(fā)癥狀。

1.眼內(nèi)生長期

開始在眼內(nèi)生長時外眼正常，因患兒年齡小，不能自述有無視力障礙，因此本病早期一般不易發(fā)現(xiàn)。當(dāng)腫瘤增殖突入到玻璃體或接近晶體時，瞳孔區(qū)將出現(xiàn)黃光反射，此時常因視力障礙出現(xiàn)瞳孔散大、白瞳癥或斜視而被家長發(fā)現(xiàn)。眼底改變：可見圓形或橢圓形，邊界清楚，單發(fā)或多發(fā)，白色或黃色結(jié)節(jié)狀隆起，表面不平，大小不一，有新生血管或出血點。腫瘤起源于內(nèi)核層者，向玻璃體內(nèi)生者叫內(nèi)生型，玻璃體內(nèi)可見大小不一的白色團(tuán)塊狀混濁；起源于外核層者，易向脈絡(luò)膜生長者叫外生型，常使視網(wǎng)膜發(fā)生無裂孔性實性扁平脫離。裂隙燈檢查，前房內(nèi)可能有瘤細(xì)胞集落，形成假性前房積膿、角膜后沉著物，虹膜表面形成灰白色腫瘤結(jié)節(jié)，可為早期診斷提供一些臨床依據(jù)。

2.青光眼期

由于腫瘤逐漸生長、體積增大，眼內(nèi)容物增加，使眼壓升高，引起繼發(fā)性青光眼，出現(xiàn)眼痛、頭痛、惡心、嘔吐、眼紅等。兒童眼球壁彈性較大，長期的高眼壓可使球壁擴(kuò)張，眼球膨大，形成特殊的所謂“牛眼”外觀，大角膜，角鞏膜葡萄腫等，所以應(yīng)與先天性青光眼等鑒別。

3.眼外期

（1）最早發(fā)生的是瘤細(xì)胞沿視神經(jīng)向顱內(nèi)蔓延，由于瘤組織的侵襲使視神經(jīng)變粗，如破壞了視神經(jīng)孔骨質(zhì)則視神經(jīng)孔擴(kuò)大，但在X線片上即使視神經(jīng)孔大小正常，也不能除外球后及顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的可能性。

（2）腫瘤穿破鞏膜進(jìn)入眶內(nèi)，導(dǎo)致眼球突出；也可向前引起角膜葡萄腫或穿破角膜在球外生長，甚至可突出于瞼裂之外，生長成巨大腫瘤。

4.全身轉(zhuǎn)移期

轉(zhuǎn)移可發(fā)生于任何一期，例如發(fā)生于視神經(jīng)乳頭附近之腫瘤，即使很小，在青光眼期之前就可能有視神經(jīng)轉(zhuǎn)移，但一般講其轉(zhuǎn)移以本期為最明顯。轉(zhuǎn)移途徑：

（1）多數(shù)經(jīng)視神經(jīng)或眶裂進(jìn)入顱內(nèi)。

（2）經(jīng)血行轉(zhuǎn)移至骨及肝臟或全身其他器官。

（3）部分是經(jīng)淋巴管轉(zhuǎn)移到附近之淋巴結(jié)。

檢查

1.詢問病史

部分患兒有家族遺傳史。

2.眼底檢查

（1）適應(yīng)證一旦懷疑視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，要盡快進(jìn)行全麻下眼底檢查。

（2）隨訪檢查每個介入治療或靜脈化療周期結(jié)束后，要進(jìn)行眼底檢查，評估腫瘤風(fēng)險。

（3）檢查方法檢查前的前半小時用美多麗眼水充分散大瞳孔。麻醉滿意后用開瞼器將眼瞼分開，在Retcam下進(jìn)行眼底檢查，并頂壓檢查周邊視網(wǎng)膜。

（4）分期初次眼底檢查后對視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤進(jìn)行分期，如下：

1）GroupA（風(fēng)險非常低）小的獨立的遠(yuǎn)離關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的腫瘤（直徑≤3mm，局限于視網(wǎng)膜內(nèi)，距黃斑>3mm，距視盤>1.5mm，無玻璃體、視網(wǎng)膜下播散）；

2）GroupB（低風(fēng)險）獨立的任意大小部位局限于視網(wǎng)膜內(nèi)的腫瘤（非GroupA的，無玻璃體、視網(wǎng)膜下播散、小的局限的視網(wǎng)膜下液距腫瘤≤3mm）

3）GroupC（中度風(fēng)險）獨立的任意大小部位的腫瘤，只要有局限播散（任意播散必須局限微小<3mm任意大小部位的視網(wǎng)膜腫瘤可出現(xiàn)達(dá)到1/4的網(wǎng)膜下液）

4）GroupD（高風(fēng)險）腫瘤位于眼內(nèi)，廣泛玻璃體、視網(wǎng)膜下種植和/或大塊、非獨立內(nèi)生或外生腫瘤（播散比GroupC更廣泛，可有細(xì)小或油脂樣玻璃體播散或者無血管團(tuán)塊的網(wǎng)膜下種植）

5）GroupE（非常高風(fēng)險）眼球解剖、功能破壞（具有新生血管性青光眼、大量眼內(nèi)出血、無菌性眶蜂窩織炎、腫瘤在玻璃體前、腫瘤接觸晶體、彌漫、眼球癆）

3．B超檢查

可分為實質(zhì)性和囊性兩種圖形，前者可能為早期腫瘤，后者代表晚期腫瘤。

4.CT檢查

（1）眼內(nèi)高密度腫塊。

（2）腫塊內(nèi)鈣化斑。

（3）視神經(jīng)增粗，視神經(jīng)孔擴(kuò)大，說明腫瘤向顱內(nèi)蔓延。

5.MRI檢查

與CT相比，無放射性損傷，可以較好的觀察球后視神經(jīng)有無增粗。

6.術(shù)后病理檢查

對摘除眼球進(jìn)行病理檢查，明確眼底腫瘤性質(zhì)，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤對分化程度，以及有無突破眼球壁，視神經(jīng)斷端有無腫瘤細(xì)胞浸潤。指導(dǎo)下一步治療。

7.熒光眼底血管造影

早期即動脈期，腫瘤即顯熒光，靜脈期增強，且可滲入瘤組織內(nèi)，因熒光消退遲，在診斷上頗有價值。

8.前房細(xì)胞學(xué)檢查

在熒光顯微鏡觀察下，瘤細(xì)胞呈橙黃色，陽性檢出率高?，F(xiàn)已作為光化學(xué)治療前明確診斷及治療后療效觀察的指標(biāo)。

9.尿化驗

患者尿中香草扁桃酸（VMA）和高香草酸（HVA）24小時排泄增多。故當(dāng)尿中VMA和HVA陽性時有助于診斷，但陰性仍不能排除腫瘤。

10.乳酸脫氫酶（LDH）的活力測定

當(dāng)房水內(nèi)LDH值高于血清中的值，二者之比大于1.5時，有強烈提示視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的可能。

11.其他

尚可作同位素掃描、鞏膜透照法、癌胚抗原等。Rb發(fā)展到三、四期后一般是容易診斷的，但在一、二期時就比較困難，這個時期在它的晶狀體后瞳孔區(qū)內(nèi)可出現(xiàn)白色反光或黃白色組織塊叫白瞳孔。

診斷

根據(jù)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的眼底改變，影像學(xué)檢查結(jié)果。可以診斷。

鑒別診斷

1.轉(zhuǎn)移性眼內(nèi)炎

轉(zhuǎn)移性內(nèi)眼炎發(fā)展到一定階段后，可因玻璃體膿腫的存在而在瞳孔中呈現(xiàn)黃色反射，足以混淆視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的診斷。由于此二病在幼童中都是比較常見的眼病，兩者鑒別就更有必要。

2.視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤與Coats病的鑒別診斷

Coats病的根本性質(zhì)是視網(wǎng)膜外層出血合并滲出性改變。雖有局限性增殖，甚至形成隆起或?qū)е乱暰W(wǎng)膜脫離。但病程緩慢，病變范圍較為廣泛，灰白色滲出物分布在視網(wǎng)膜血管之后。除滲出物外，還可見出血斑和光亮小點（膽固醇結(jié)晶體）沉著。血管尤其靜脈顯示擴(kuò)張、扭轉(zhuǎn)、紆曲，并有微血管瘤。病變常為進(jìn)行性，新舊滲出物可交替出現(xiàn)，出血如果進(jìn)入玻璃體，可形成增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變。本病患者多為青年男性，單眼受累。超聲波檢查常無實質(zhì)改變。

治療

目前發(fā)達(dá)國家已較少采取摘除眼球的治療方法，而是根據(jù)腫瘤大小、位置和范圍，應(yīng)用靜脈化療、眼動脈介入化療及局部治療（激光、經(jīng)瞳孔溫?zé)嶂委煛⒗鋬鲋委熀头派湫院怂胤筚N器）等保眼療法，力爭保存有用視力。目前普遍的做法是，當(dāng)腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險高、腫瘤體積超過眼球的一半時，以上治療無法控制時要考慮眼球摘除。

預(yù)后

生命預(yù)后與許多因素有關(guān)，如腫瘤的大小和部位，診斷和治療的遲早，治療措施是否合理等。預(yù)后亦與組織學(xué)改變有關(guān)，一般來說，分化程度好的較分化程度低的預(yù)后好；腫瘤限于視網(wǎng)膜者較侵犯脈絡(luò)膜、視神經(jīng)或已有眼外擴(kuò)散者好。死因分析，50%的患者死于腫瘤的眼外轉(zhuǎn)移，50%是由于發(fā)生了第2惡性腫瘤。

單眼患者未受累眼的視力預(yù)后是良好的。在患眼摘除或治療后，另眼應(yīng)定期檢查，多數(shù)患兒成年后，健眼視力良好。雙眼患者視力預(yù)后取決于病變范圍及治療效果，對每一例視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者，在經(jīng)治療后，應(yīng)根據(jù)其臨床、病理所見及Rb基因突變特點（遺傳型或非遺傳型）制定出一份隨訪觀察計劃。若腫瘤小未侵及視盤或黃斑中心凹附近，治療后可期望得到較好的視力，若腫瘤侵及視盤附近或黃斑中心凹，即使成功地根治了腫瘤，視力預(yù)后亦不佳。

預(yù)防

目前對視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤尚無有效的預(yù)防措施。對于有視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤家族史的家庭，進(jìn)行基因檢測、遺傳咨詢，可以減少患兒出生幾率。并開展新生兒早期眼底篩查，早期干預(yù)，提高預(yù)后。